Carlisle nacque a Londra intorno agli anni quaranta del 1600, figlio di un Pastore anglicano. Il padre di Carlisle ed altri pastori guidarono una lunga caccia a streghe, lupi mannari e vampiri con l'intenzione di liberare il mondo dalla malvagità, ma con il risultato di uccidere persone innocenti. Con l'avanzare dell'età del padre, Carlisle divenne la guida dei raid; assolutamente non entusiasta all'idea di uccidere, riuscì tuttavia ad individuare un vero covo di vampiri nelle fogne di Londra. Guidò la spedizione contro il gruppo e durante la battaglia fu morso e lasciato a terra sanguinante da un vampiro. Cosciente che non sarebbe mai stato il benvenuto a casa, Carlisle si nascose in un deposito di patate dal quale, tre giorni dopo, riemerse come vampiro. Carlisle fu disgustato e terrificato da ciò che era diventato, e provò a togliersi la vita in diversi modi. La sete di sangue si fece tuttavia sempre più forte, ma scoprì che avrebbe potuto vivere anche bevendo sangue animale anziché sangue umano; passò i due secoli successivi resistendo alla tentazione di bere sangue umano. Nel corso di questo lungo lasso di tempo, studiò duramente, diventando un brillante medico. Mentre era impegnato nei suoi studi in Italia, Carlisle si imbatté in un gruppo di antichi vampiri chiamati Volturi, del quale facevano parte Aro, Marcus e Caius. Molto più educati e raffinati dei vampiri delle fogne di Londra, i tre provarono a spingere Carlisle a bere sangue umano, ma senza successo. Carlisle si spostò quindi a Chicago durante l'epidemia di influenza spagnola. Durante questa emergenza, incontrò Elizabeth Masen; assieme a lei c'era suo figlio, Edward; La donna, ormai prossima alla morte, implorò Carlisle di fare qualunque cosa per salvare Edward, anch'egli in procinto di morire. Carlisle trasformò Edward in un vampiro e lo tenne con sé.
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